陶然：抑郁症的病因及发病机制

伴随着抑郁症的发生，患者可产生更大的心理压力和社会功能障碍，影响其生活并加剧抑郁症状。以往有关抑郁症的研究将其病因归结为心理、社会和生物学因素，并把抑郁症归属为一种脑功能性疾病。抑郁症发病机制主要涉及单胺类神经递质、神经内分泌、神经元损伤和细胞因子等。笔者认为，应将抑郁症的病因归结为遗传因素、压力（应激）因素、性格（人格）因素、过敏因素（尤其是食物过敏因素）、滥用抗生素或止痛药、肝脏解毒功能下降、偏食或厌食等因素，并把抑郁症看作一种代谢性疾病。

一、遗传因素

抑郁症患者子代患抑郁症的风险是健康人子代的3~4倍，说明遗传因素对抑郁症发病有较强的影响。同时，若父母在17岁前患抑郁症，子女患抑郁症的风险最大，提示早发型抑郁症比晚发型抑郁症有更高的遗传度。双生子研究发现，遗传因素对抑郁症发病的影响远大于对儿童的影响 ，并随着年龄的增大表现出越来越强的遗传性，青春期晚期的遗传性与成年人相似。寄养子研究中发现，抑郁症患者领养子女患抑郁症的风险比健康父母领养子女罹患抑郁症的风险高，而抑郁症患者的亲生子女与未患抑郁症者亲生子女罹患抑郁症的风险无统计学差异，这一结论阐释了环境因素在抑郁症发病中有重要作用。其实，父母提供给孩子的家庭环境与父母的遗传特征是紧密相关的，寄养子研究结果中环境的作用实际包含了基因的部分作用，双生子研究中得出的遗传度实际也包含了非遗传因素的作用。因而，在解释遗传和环境对抑郁症发病的影响时，基因和环境因素常常同时存在。目前，关于遗传对抑郁症发病的影响仍没有一致的结论，需进一步研究。

二、压力（应激）因素

抑郁症患者承载着来自自身、家庭、学校和社会等方面的压力。患者在人际交往中较敏感，人际交往中的慢性或严重的应激生活事件对抑郁症发病具有重要的影响。抑郁症患者会出现下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA轴）调节异常，造成神经内分泌激素紊乱。机体在应激状态时，下丘脑促肾上腺皮质激素释放因子（CRF）的合成和分泌会增加以增强身体对有害应激的耐受力；同时，血中糖皮质激素（主要是皮质醇）的分泌增加，可反馈抑制CRF的分泌，达到机体的稳态和相对平衡。抑郁症患者的地塞米松抑制试验证明，由于HPA轴高活性，检测到的皮质醇含量过高，地塞米松试验阳性，提示糖皮质激素对HPA轴的负反馈作用存在缺陷。

胃肠道是对应激反应最敏感的器官之一，当患者所承受的压力作为应激源并长期处于此状态时，乙酰胆碱及神经降压素可通过直接或间接作用影响肠黏膜上皮细胞，使肠黏膜上皮受伤；其次，当糖皮质激素增多时，会使具有胃黏膜保护性作用的PGE2减少，抑制黏膜上皮细胞的修复能力，加重应激性溃疡的产生。当胃、肠黏膜受损时，胃肠道所具有的防止异物入侵的屏障功能减弱，毒素或炎性介质通过血液进入肝脏时，会加重肝脏的代谢负担，导致肝脏解毒功能下降，使毒素或炎性介质通过血液进入大脑，造成神经细胞DNA的氧化损伤，是产生抑郁症的重要因素之一。

三、性格（人格）因素

抑郁症患者具有情绪不稳定、敏感多疑、人际关系紧张、退缩回避、自我价值感低、自卑感强、缺乏自信的性格特点。同时，具有神经质、完美主义、高依赖和高自我批评等人格特质。并且，某些特质对抑郁症的发作、病程和治疗效果都具有影响。因此，性格（人格）因素也成为抑郁症发病的重要危险因素。

四、偏食、厌食因素

近年来，饮食在抑郁症形成和防治中扮演的角色逐渐受到关注。经常食用人工合成食品或“垃圾食品”的患者会比饮食均衡的患者表现出更多的抑郁症状。西班牙的一项研究发现：食用快餐或商店出售的烘焙食品与罹患抑郁症之间存在着直接的联系；另外，经常以快餐为食的人患抑郁症的概率比那些不吃或极少吃快餐的人高出51%；即使少量进食这类食品，也会明显增加抑郁症的发生率。

青春期是个体生理尤其是神经细胞发育的关键时期，对营养物质的需求量急剧增加，偏食或厌食极易导致某些维生素、矿物质或蛋白质的缺乏，增加抑郁症的发病风险。维生素C对机体内的氧化还原过程起重要作用，维生素C的缺乏会影响酪氨酸和苯丙氨酸的中间代谢，而酪氨酸是生产去甲肾上腺素的原料，去甲肾上腺素是机体内重要的神经递质，它的下降可引发抑郁症。其次，叶酸缺乏会干扰儿茶酚胺和5-羟色胺的合成从而引起抑郁症。偏食、糖类食品摄入过多等可导致维生素B1缺乏，从而可引起抑郁、易激惹、情绪不稳等症状。另外，体内色氨酸可转为烟酸，而营养摄入不足或缺乏均会使烟酸缺乏，导致明显的抑郁状态。偏食或厌食会导致锌、铁等人体内重要的微量元素缺乏，导致内分泌腺结构异常和神经系统功能紊乱，最终导致抑郁症的产生。

五、过敏因素

在食物消化过程中，大块的食物分子只有被降解为简单的氨基酸、脂肪酸和单糖才能进入人体，其他任何大分子都被认为为异物。未被消化的食物或渗漏的肠壁，给食物大分子与免疫系统接触提供了机会，易引发过敏反应。然而，当今社会天然食品越来越少，人工合成的食品含大量色素、添加剂等难以降解消化的大分子物质，易引发食物过敏反应。食物消化吸收过程中，胃肠道会吸收一些有害物质进入身体。正常情况下威胁身体的物质会被清除，而食物过敏实际上反映出肠道、肝脏的某些功能异常或减弱。当毒素随着淋巴细胞和血液渗入脑组织，可造成压抑、烦躁、昏昏欲睡、失眠健忘等症状的出现。临床观察到大部分抑郁症患者有因食用如鸡蛋、牛奶、小麦和蛋白等造成胃肠道过敏的现象。过敏导致“肠漏”现象的发生，也是引发抑郁症的重要因素之一。

六、滥用抗生素或止痛药

2011年10月中国卫生部表示，患者抗生素的使用率达到70%，是欧美国家的两倍，但真正需要使用的不到20%，预防性使用抗生素是典型的抗生素滥用。另外，饲用抗生素被动物摄人后，未排出的抗生素残留在动物体内仍有抗菌作用，最终随动物产品成为人类的食品，造成机体的不良反应。某些饲用抗生素在动物食品中残留，引起过敏反应的威胁较大。人体过量的抗生素代谢和残留会引起胃肠道的菌群失调，损害小肠上皮黏膜，使得毒素易随血液进入大脑，造成神经细胞的损伤。同时，抗生素滥用导致的胃肠道菌群失调使胃肠道的吸收和消化功能减弱，导致合成5-羟色胺、多巴胺、去甲肾上腺素等神经递质所需营养物质的吸收和消化异常，致使相关神经递质的合成受阻，引起抑郁症的产生。

另外，水杨酸类、阿司匹林、消炎痛等止痛药物可刺激胃黏膜，引起胃肠道出血或溃疡，导致胃肠道免疫和屏障功能减弱。致使毒素或炎性介质经肝肠循环后仍可形成对脑神经细胞的损伤，最终引发抑郁障碍。

七、肝脏解毒功能下降

压力因素、过敏因素、滥用抗生素或止痛药等因素都会使胃肠道发生不同程度的糜烂和慢性炎性反应，而胃肠道的感染或遭受病菌侵袭都可能导致肠漏综合征，造成毒素的产生和堆积，使得肠道屏障毒素和炎性介质的能力减弱，导致毒素或炎性介质进入血液。肝脏作为人体最大的解毒器官，由于肠内毒素堆积引起肝脏负担加重，导致肝脏解毒能力减弱，造成毒素随血液进入大脑，最终导致神经细胞的损伤。有关脑结构的神经影像学研究显示，抑郁症患者海马萎缩总体积减小，其可能原因与海马神经可塑性遭到永久性破坏有关。另外，多次发作的抑郁最终会使压力相关的神经毒性破坏杏仁核导致其体积减小，海马和杏仁核体积的萎缩也佐证了抑郁症患者神经细胞的损伤。

抑郁症的病因和发病机制中诸多因素使5-羟色胺、多巴胺、去甲肾上腺素等相关神经递质的合成代谢出现异常。其次，情绪低落作为抑郁症的特征症状具有促进脂质过氧化的作用；另外，抑郁作为一种强烈的应激反应，可引起DNA氧化损伤造成核酸氧化分解增多，导致高血尿酸，呈现出核酸分解代谢异常。抑郁症患者存在较高的血尿酸水平，已有研究建议把血尿酸作为早期抑郁症检测的有效生化指标。鉴于合成和分解代谢异常与抑郁症密切相关，笔者提出抑郁症是一种代谢性疾病的新观点。

我们提出抑郁症是一种代谢性疾病的观点得到了国际同行的高度认可，被评价为“杰出的创新，对抑郁症的治疗有重大贡献”。以上文献已发表在SCI期刊上。